Tento brankár bol vydraftovaný Buffalom Sabres ešte v roku 1999, ale svoju prvú príležitosť zachytať si v tomto mužstve dostal až v sezóne 2002/03. Odchytal v nej 15 zápasov, z toho 6 víťazných. Na farme chytával za Rochester Americans. V tíme Šablí začal dostávať viac šancí až od sezóny 2005/06 a dnes je ich prvým brankárom. V sezóne 2006/07 čelil až 46 trestným strieľaniam a za svoj chrbát pustil len 9 z nich. Inak spomedzi všetkých brankárov v tomto rebríčku čelil tretiemu najvyššiemu počtu nájazdov. Viacerým museli čeliť len Henrik Lundqvist a Martin Brodeur. V roku 2010 bol v NHL ocenený Vezinovou trofejou pre najlepšieho brankára ligy a v tom istom roku reprezentoval USA na olympiáde vo Vancouveri, kde sa stal najlepším brankárom hokejového turnaja. Spoločne s otcom rozbehli „Steadfast Foundation“, ktorá pomáha pacientom, ktorí trpia na rakovinu a Ryan Miller je jej hlavnou tvárou.