V roku 1998 si ho z prvého kola draftu vybrala Philadelphia Flyers a on sa na dlhé roky stal jedným z jej ťažiskových útočníkov. Kanaďan Simon Gagne odohral za Flyers desať kompletných sezón, aby potom začala jeho cesta po kluboch NHL. Tampa, Los Angeles, opäť Philadelphia i Boston, to sú zastávky kanadského útočníka, na ktorých stihol zaznamenať 601 bodov v 822 zápasoch. V drese LA Kings získal aj svoj jediný Stanley Cup, ktorý pridal k olympijskemu zlatu, či triumfu na Svetovom pohári. Aj jeho pribrzdili zranenia, no definitívne sa rozhodol skončiť po smrti svojho otca. Vo veku 35 rokov mohol ešte veľa ponúknuť, no uprednostnil súkromný život.