V roku 2010/11 vyhral Manchester United Premier League s náskokom deviatich bodov. Na anglického šampióna sú v Champions League vždy kladené veľmi vysoké nároky, s ktorými sa Červení diabli v tomto prípade nedokázali vyrovnať. Koeficienty považovali Manchester United za druhý najsilnejší tím v súťaži a keď spoznal súperov v skupine C, očakávalo sa jasné prvenstvo. Lenže remíza na pôde Benficy a domáca remíza s Bazilejom začala plány poriadne komplikovať. Zisk šiestich bodov v dvojzápase s rumunským Otelulom Galati bol prakticky povinnosťou, no na postup zo skupiny potrebovali Angličania zosadiť ešte jedného konkurenta. Doma však proti Benfice opäť len remizovali a veľmi nepodarené účinkovanie v základnej skupine zakončili dokonca prehrou na ihrisku švajčiarskeho Bazileja. Po šiestich zápasoch mal teda Manchester na konte len 9 bodov, čo stačilo iba na tretie miesto a účinkovanie v Európskej lige. Ani v nej sa ale majster Anglicka nedostal ďaleka. Najprv si poradil v dvojzápase s Ajaxom Amsterdam v súčte skóre 3-2, no v osemfinále nestačil na Athletic Bilbao. Španielsky zástupca najprv dobyl Old Trafford víťazstvom 3:2, aby následne potvrdil postup domácim triumfom 2:1. Všetky tri góly Manchestru v tomto dvojzápase zaznamenal Wayne Rooney, ktorý však sám na všetko nestačil. Zverenci Alexa Fergusona zakončili svoje veľmi nepodarené účinkovanie v pohárovej Európe a v Premier League sa nakoniec museli uspokojiť s druhým miestom za mestským rivalom Manchestrom City.